糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗综合征:成人急性失代偿性糖尿病
引用: French Esra Karslioglu, Donihi Amy C, Korytkowski Mary T, 等. 糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗综合征:成人急性失代偿性糖尿病 [J] . 英国医学杂志中文版,2020,23 (11): 654-667.
摘要
糖尿病酮症酸中毒和高渗性高血糖状态（HHS）是威胁糖尿病患者生命的严重并发症。除了及时发现诱因外，处理这些疾病的第一步包括积极给予静脉输液并适当地补充电解质（主要是钾）。对于糖尿病酮症酸中毒的患者，在积极补液的前提下还需要通过静脉输注胰岛素直至酮症缓解；轻症患者亦可通过皮下途径给予胰岛素。糖尿病酮症酸中毒和HHS的治疗过程中需要有经验的医生进行仔细监测。治疗中常见的问题包括过早终止静脉胰岛素治疗，以及停止静脉使用胰岛素前皮下胰岛素注射次数及剂量不足。
本文对糖尿病酮症酸中毒和HHS的急性处理、并发症以及预防复发的相关建议进行了综述，同时就患者在急性期过后仍具有较高再入院、不良事件及死亡风险的原因进行了讨论。
前言
糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗综合征（HHS）是1型糖尿病和2型糖尿病患者中危及生命的急性并发症。糖尿病酮症酸中毒的定义包含三方面：高血糖（或明确的糖尿病诊断）、代谢性酸中毒及酮血症（表1）。HHS的定义则包含严重高血糖、高血清渗透压和脱水（表2），两者的临床表现常有重叠。要改善患者的预后，早期诊断和处理并注意预防是关键。及早诊治对表现为"非高血糖性糖尿病酮症酸中毒"（患者出现酮症酸中毒，但血糖低于经典糖尿病酮症酸中毒的诊断标准）的患者尤其重要。
这篇综述的目标受众是内分泌医师、在医院工作的内科医生、工作中可能参与成人糖尿病酮症酸中毒或HHS患者的诊治的任何医务工作者。综述将讨论上述疾病的流行病学、病理生理、诱因、临床表现、急性管理、并发症和预防。同时还将讨论疾病管理中具有争议的内容以及常见误区。
资料来源及筛选标准
通过在PubMed中以下列关键词搜集1975年5月至2019年1月的相关文献："diabetic ketoacidosis" "euglycemic diabetic ketoacidosis" "hyperosmolar hyperglycemic syndrome" "hyperglycemic crisis" "sodium glucose cotransporter 2（SGLT2）inhibitors" "protocols" "cerebral edema"和"hyperchloremic metabolic acidosis" 。我们还审阅了相关综述的参考文献部分以及PubMed推荐的类似文献。作者在完成这篇综述的过程中筛选并查阅了200多篇文献，并将研究对象限定为人体。尽管本文涉及的部分研究样本数较少，但其构成了糖尿病酮症酸中毒和HHS相关前瞻性研究的主体。本综述尚纳入了数项基于数据库的回顾性研究。此外，一篇罕见的成年患者合并脑水肿的病例报道也被纳入。作者排除了在非同行评审期刊上发表的文章或在PubMed上没有的文章，优先选取过去十年中包含糖尿病酮症酸中毒和HHS的成年患者的流行病学及治疗方面的论著，同时，优先收录1980至1987年间完成的一些关于糖尿病酮症酸中毒及HHS病理生理学方面的研究，因为不太可能有后续实验重复验证这些结果。作者收录了过去40年间的随机对照研究和原创研究，过去10年中发表的共识声明、指南和系统评论。本文的附表总结了部分关于流行病学、治疗策略以及预后的相关文献的目标及主要结论。
流行病学
在过去的10年中糖尿病酮症酸中毒的发病率呈上升趋势，2017年美国有超过16万例住院病例。英国最近的一项分析发现1型和2型糖尿病患者中因糖尿病酮症酸中毒入院治疗的人数有所增加。HHS相对少见，占所有糖尿病相关入院病例的不到1%。
糖尿病急症住院人数增加的原因可能包括糖尿病患病率的上升，以及由于社会心理、文化和经济因素等因素限制了胰岛素应用和门诊医疗服务。
在美国，糖尿病酮症酸中毒每年造成的医疗支出估计为24亿美元（19亿英镑，21亿欧元）。在英国，每例患者每次糖尿病酮症酸中毒的平均支出估计为2 064英镑（2 682美元;2 384欧元）。
糖尿病酮症酸中毒在1921年胰岛素被发现之前是致命的疾病，而自胰岛素被发现后100年来，成年人中与糖尿病酮症酸中毒相关的死亡率已经逐渐下降到不足1%。特定人群的死亡率高达5%，主要为合并其他疾病或高龄患者。HHS多见于有潜在并发症的老年人，死亡率为10%~20%。
近期非高血糖性糖尿病酮症酸中毒正受到关注，该症最初是通过一项包括37例血糖低于300 mg/dl的患者的病例系列研究发现的。非高血糖性糖尿病酮症酸中毒可能延误诊断和治疗的时机，导致潜在的不良代谢后果。自SGLT2抑制剂问世后，已经有多个该药物相关的非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的病例报道及病例系列研究。除使用SGLT2抑制剂的患者外，非高血糖性糖尿病酮症酸中毒还见于酒精相关性疾病，妊娠和慢性肝病等情况下。
病理生理
糖尿病酮症酸中毒和HHS都是由于相对或绝对胰岛素缺乏以及循环中升血糖激素浓度增加所致（图1）。
糖尿病酮症酸中毒的病理生理
在通常的临床情况下，升血糖的激素增加可促进葡萄糖异生、糖原分解，并使周围组织对葡萄糖的利用减少，导致糖尿病酮症酸中毒。胰高血糖素是导致糖尿病酮症酸中毒发生的主要升血糖激素，因为发病时其他升糖激素(儿茶酚胺、皮质醇和生长激素)并不一定升高。然而胰腺切除术后的患者中同样可观察到糖尿病酮症酸中毒，提示胰高血糖素并非是糖尿病酮症酸中毒病理生理过程中绝对必需的。
在肝脏中，胰高血糖素与胰岛素比值增加和循环中皮质醇浓度增加促进糖异生相关酶的活性升高，例如果糖1,6二磷酸酶，磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶，葡萄糖-6-磷酸酶和丙酮酸羧化酶。肝来源的糖异生是酮症酸中毒中高血糖的主要机制，但肾源性糖异生也有一定作用。
在脂肪组织中，严重的胰岛素缺乏和升血糖激素浓度增加共同激活了激素敏感的脂肪酶，导致循环中游离脂肪酸的增加。过量的游离脂肪酸在肝线粒体中被氧化成乙酰乙酸和β-羟基丁酸，导致酮血症和酸中毒。胰高血糖素在胰岛素缺乏状态下会促进酮症和高血糖症的产生，但正如前文所述其并非糖尿病酮症酸中毒发展所必需。除了酮体产生过多外，糖尿病酮症酸中毒时酮体的清除率也有所下降。
高血糖和循环中高浓度的酮体都会导致渗透性利尿，从而导致低血容量和随之而来的肾小球滤过率下降。渗透性利尿导致钠、钾、钙、镁、氯化物和磷酸盐的净损失，进一步引起与糖尿病酮症酸中毒相关的电解质异常。进行性循环容量减少导致肾功能不全，进一步减少葡萄糖和酮体清除，使得高血糖、高渗透压和代谢性酸中毒持续加重。
HHS的病理生理
区别于糖尿病酮症酸中毒，HHS的发病机制中由于渗透性利尿而存在更严重的脱水，且没有明显的酮血症。HHS患者循环中肝胰岛素浓度更高，可能是其没有表现出明显酮症的原因。HHS的游离脂肪酸、皮质醇、生长激素和胰高血糖素浓度低于糖尿病酮症酸中毒。由于肾功能不全和脱水，HHS患者可能有轻度代谢性酸中毒。
诱因
在糖尿病酮症酸中毒和HHS中最常见的诱发因素是胰岛素治疗不足和感染，其次是新发的糖尿病和其他代谢异常。特定药物也可能引起严重高血糖、糖尿病酮症酸中毒和HHS，包括糖皮质激素、利尿剂过量、部分抗精神病药物等。
糖尿病酮症酸中毒的诱因
英国一项囊括72家医院共283例入院患者的调查显示，感染是糖尿病酮症酸中毒最常见的诱因（45%），其次是胰岛素遗漏注射（20%）；其他诱因包括新发糖尿病和酒精或药物相关问题。胰岛素遗漏注射可见于所有年龄段的患者，并且在那些有进食障碍、心理困扰、害怕低血糖和害怕体重增加的患者中更为常见。其他导致胰岛素遗漏注射的因素包括：无法负担胰岛素、当疾病导致饮食受限时停用胰岛素的错误观念、忘记按时输注胰岛素以及比较少见的胰岛素泵故障。
错误地停止胰岛素治疗并不仅仅是患者的问题。在上述的英国调查中，超过7%的糖尿病酮症酸中毒发生于住院患者中。作者(以及审阅本文的患者)发现，1型糖尿病住院患者因外科手术或其他操作而处于禁食状态时，胰岛素治疗可能会被错误地暂停了。一些医务工作者还错误地认为50岁以上的2型糖尿病患者可以在因急性疾病或手术入院情况下短时间停用胰岛素注射(基于个人观察和经验)。此外使用胰岛素泵的患者在住院期间可能由于医务工作者不了解相关设备的使用而导致胰岛素治疗被错误地暂停或停止。
SGLT2抑制剂在数个病例报道中已被确定为非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的直接原因。该类药物如何导致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的机制超出了本文的讨论范围，有兴趣的读者可以查阅相关文献。SGLT2抑制剂引起非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的危险因素包括成人隐匿性自身免疫性糖尿病、手术、低碳水化合物饮食、停用或减少胰岛素用量和急症医疗事件。
其他与非高血糖性糖尿病酮症酸中毒相关的临床情况包括怀孕、能量摄入减少、大量饮酒和慢性肝病，为避免漏诊或延误治疗糖尿病酮症酸中毒需对上述因素有所认识。
HHS的诱因
HHS最常见于合并其他疾病的老年2型糖尿病患者，但也可发生于其他人群中。诱因包括肺炎(40%~60%)和尿路感染(5%~16%)或其他急性疾病，如脑血管疾病、心肌梗死或外伤。老年患者渴觉减退，或由于行动不便等原因无法及时获取水分，可导致液体摄入不足，进而增加HHS的风险。
临床表现和诊断
表1和表2概述了美国糖尿病学会（ADA）、英国糖尿病住院患者管理联合协会和美国临床内分泌医师协会推荐的糖尿病酮症酸中毒和HHS的诊断标准。糖尿病酮症酸中毒的诊断标准包括尿乙酰乙酸或血β-羟基丁酸升高。临床上床旁血酮测量计和检测β-羟基丁酸的试纸价格昂贵，在许多机构不容易获得。但由于它们可为指导治疗提供准确的信息，今后可能成为诊疗过程中的标准配置(见下文管理部分)。
糖尿病酮症酸中毒患者可表现为以下部分或全部症状：多尿、多饮、恶心、呕吐、腹痛、视力障碍、嗜睡、感觉异常、心动过速、呼吸急促和Kussmaul呼吸，呼吸带有水果味。患者通常因严重的血容量不足出现体位性低血压。对于使用SGLT2抑制剂而导致的非高血糖性糖尿病酮症酸中毒患者而言，由于高血糖程度较轻，多尿和多饮症状较轻，多表现为乏力、纳差、心动过速，或伴或不伴发热的呼吸急促。HHS患者经常出现意识水平的改变，这可能掩盖了高血糖的常见症状。在血糖高于33.3 mmol/L（600 mg/dl）及任意浓度血酮体的患者中血高渗透压与感觉中枢被抑制有直接关系。任何糖尿病酮症酸中毒患者（包括非高血糖性糖尿病酮症酸中毒在内）以及HHS患者均需要立即进行紧急评估和治疗。
急症管理
糖尿病酮症酸中毒和HHS的诊治包括补充液体（多通过静脉输注）、电解质和胰岛素。找到急性失代偿性糖尿病的病因很重要，但同时不应因此而延误治疗时机。患者（和他们的家庭成员），特别是症状严重者，在诊治过程中通常出现焦虑情绪。解释病情及诊疗流程有助于减缓焦虑情绪并有利于就今后如何防止这种情况开展宣教（见下文预防一节）。
使用纸质和计算机化的指南和路径来标准化管理糖尿病酮症酸中毒已经被证实可以缩短纠正酸中毒及住院所花费的时间并减少治疗期间并发症的发生。然而即使有明确的指南且医务工作者知道如何操作，实际诊治过程中的很少能够完全依标准执行。因为糖尿病酮症酸中毒和HHS的病情复杂，治疗过程中需要密切监测并及时调整方案，治疗指南必须方便医生、护士和其他医务工作者使用，同时保有根据临床实际调整的余地。特别重要的是预先写入电子病历档案中的医嘱并不能代替实际临床决策。
糖尿病酮症酸中毒的管理
糖尿病酮症酸中毒的治疗目标包括恢复血容量，预防和/或纠正电解质异常，纠正酸中毒，纠正高血糖（如果存在）（框图1）。
患有轻度糖尿病酮症酸中毒的患者如果意识清晰并能口服液体，可以在急诊室通过口服补液和皮下注射胰岛素接受治疗而无需住院。代谢紊乱更严重的患者需要住医院治疗，在有经验的人员和充足医疗资源的情况下静脉给予补充液体、钾和胰岛素，并密切观察。ADA和英国糖尿病住院患者管理联合协会都发布了糖尿病酮症酸中毒的管理指南，这些指南间的差异主要是由于缺乏已出版的证据指导治疗导致的。尽管如此，ADA的指导方针已经在国际上广泛应用并被引用了600多次。此外，对118个英国临床糖尿病小组的调查发现，超过90%的受访者采用了英国的指南。
静脉补液
补液是首要治疗措施。及时的补液不仅可以恢复血容量，还可以降低血糖，提高血压，确保周围组织的灌注，改善代谢性酸中毒。目前ADA和英国关于成人糖尿病酮症酸中毒管理的指南都推荐0.9%的氯化钠溶液（生理盐水）用于起始的补液。具体来说，ADA建议在第一个小时内给予1 000~1 500 ml，英国指南建议在第一个小时内输注1 000 ml生理盐水。尽管生理盐水含有超生理浓度的氯化物，可能导致高氯代谢性酸中毒（具体将在本文的并发症部分讨论），但改用平衡盐溶液是否可以改善这类患者纠正代谢性酸中毒所需时间或降低主要肾脏不良事件的风险目前没有充分的证据支持。英国的指南中指明了这一点，并声明尽管可以使用平衡盐溶液，但由于没有预混合氯化钾的成品，应用平衡盐溶液时必须额外补充钾。
在最初的一小时之后，静脉输液的速率应该根据患者的血流动力学和电解质状态进行调整。在没有心肾功能障碍、严重肝脏疾病或其他容量过多状态的成年患者中，静脉输液的速率通常维持在250~500 ml/h之间。目前尚无随机对照试验证据以指导适当的静脉输液速率。ADA指南建议，在补充液体的第一个小时后，校正钠浓度正常或升高的患者可以改用0.45%的氯化钠。英国指南建议在整个糖尿病酮症酸中毒管理期间继续使用生理盐水。目前尚无已发表研究支持或不建议改用0.45%的氯化钠补液；然而在初始治疗后继续使用生理盐水可能导致高氯代谢性酸中毒，导致无法利用血浆碳酸氢盐判断糖尿病酮症酸中毒是否缓解。
当血糖随着治疗恢复正常，必须在静脉输液中加入葡萄糖，以足够的速度继续输注胰岛素，以消除酮症同时避免低血糖。英国指南建议在血糖低于13.9 mmol/L（250 mg/dl）时补液中加入10%的葡萄糖。ADA建议当血糖低于11 mmol/L(200 mg/dl)时，补液中加入5%葡萄糖。一项对17例患者进行的小型随机对照试验发现，选择5%葡萄糖或10%葡萄糖对毛细血管血液pH值和碳酸氢盐浓度没有影响，但10%葡萄糖更容易引起高血糖。尽管应用10%葡萄糖的一组使用了更多胰岛素，但在6小时的治疗时间内平均血糖仍达15.7 mmol/L，而使用5%葡萄糖组平均血糖为11.5 mmol/L（P<0.05）。某糖尿病酮症酸中毒指南建议在血糖低于13.9 mmol/L(250 mg/dl)时，保持氯化钠和钾的浓度及速度不变并以相同速度输注5%的葡萄糖。例如，含20 mEq/L氯化钾的0.45%氯化钠，可以转换为含20 mEq/L氯化钾、0.45%氯化钠的5%葡萄糖溶液，输注速率保持不变。
最近出现的另一个策略是使用"双袋法"进行补液。这种方法使用两袋0.45%的氯化钠，其中一袋含有10%的葡萄糖，每小时监测血糖并据此调整各自滴速，总静脉补液速率保持为250 ml/h。两项涉及500多例患者的回顾性研究发现，与传统静脉输液方法相比，双袋法可以更早地消除酸中毒和缩短静脉注射胰岛素时间。在急诊室使用时，这种方法可以减少住院治疗的需求，并且与常规治疗相比低血糖风险较小。
值得注意的是，在美国静脉输液供应不稳定的情况已经存在多年，促使一些医院制定了脱水患者口服补液的方案。虽然这些方案还没有在糖尿病酮症酸中毒患者中进行过具体的测试，在密切监测治疗效果前提下，特定的轻、中度糖尿病酮症酸中毒患者中可以考虑采用口服补液方案。
补钾治疗
尽管测量到的血清钾浓度可能是正常的，甚至表现为高血钾，但是糖尿病酮症酸中毒患者的体内钾总量仍然不足。ADA建议当血清钾低于5.2 mEq/L时每升补液中添加20~30 mEq钾。然而，英国指南建议当血清钾低于5.5 mmol/L且患者排尿时，每升补液中加入40 mmol钾。现已发表的关于补钾方案的试验并不是为了确定糖尿病酮症酸中毒患者的最佳补钾速率而设计的，因此缺乏证据来评价这两种方案孰优孰劣。由于胰岛素治疗促进细胞内钾的转移，建议在血清钾低于3 mmol/L时不应开始胰岛素治疗，以避免加重低钾血症。
静脉用胰岛素
糖尿病酮症酸中毒治疗中静脉用胰岛素主要目的是阻止脂肪分解和酮体生成。不建议采用任何并非为糖尿病酮症酸中毒制定的静脉输注胰岛素剂量调整方案。在危重症治疗中，若使用以达到特定血糖范围，如6.1~7.8 mmol/L（110~140 mg/dl）或7.8~10 mmol/L（140~180 mg/dl），为目的制定的胰岛素剂量调整方案，可能导致患者胰岛素用量不足，甚至提前停用静脉注射胰岛素，进而延误糖尿病酮症酸中毒的恢复。即使是非高血糖性糖尿病酮症酸中毒患者也需要足够的胰岛素治疗来消除酮症，但需注意及早补充葡萄糖以防止低血糖。
应用胰岛素前应先开始补液并纠正低钾血症，以避免钾、葡萄糖和水分从细胞外转移至细胞内从而加重低血容量或低钾血症。英国指南建议静脉用胰岛素剂量按照0.1 U·kg-1·h-1作为起始剂量。ADA指南建议起始剂量为0.14 U·kg-1·h-1，或先静脉注射0.1 U/kg的负荷剂量，再以0.1 U·kg-1·h-1的速度静脉输注。ADA指南的建议基于一项37例患者的小型随机对照研究。该研究中受试者随机接受0.07 U/kg的常规胰岛素负荷剂量后持续以0.07 U·kg-1·h-1输注胰岛素，或在无负荷剂量下以0.07 U·kg-1·h-1或0.14 U·kg-1·h-1输注。在0.07 U·kg-1·h-1且没有负荷剂量的组中，大多数患者需要补充额外的胰岛素以使血糖达标；在补充额外胰岛素之后，三组之间糖尿病酮症酸中毒缓解时间没有差异。虽然0.1 U·kg-1·h-1的速率可能不足以抑制肝糖输出或刺激外周组织摄取葡萄糖，但足以抑制脂肪降解和酮体产生。
ADA指南指出，当血糖降至11 mmol/L（200 mg/dl）以下时，可将胰岛素输注速率降至0.02~0.05 U·kg-1·h-1，同时在静脉输液中加入5%葡萄糖。然而，这一速率是否具有抑制脂解和酮体生成的作用尚不可知。还需要进一步研究以评估降低胰岛素输注速率的获益（减少低血糖和低钾血症）是否超过其带来的风险（可能使糖尿病酮症酸中毒恢复时间延长）。英国的指南中指出当血糖低于14 mmol/L（252 mg/dl）后开始加入10%葡萄糖补液，不建议调整胰岛素输注速度。
胰岛素治疗启动后，ADA指南建议每小时调整胰岛素输注速率，使血糖以每小时3~4 mmol/L（50~75 mg/dl）的速率降低，直至血糖达到8~11 mmol/L（150~200 mg/dl）。另一方面，最新的英国指南建议通过检测β-羟基丁酸（一种羟基酸）监测血酮，每小时上调胰岛素速率1 U/h，直至血酮每小时下降速率达至少0.5 mmol/L（5.2 mg/dl）。血糖降低速度与酮症缓解或酸中毒纠正无直接关系，但并非所有医院都提供血酮测量仪，且具有血酮测量仪的医院也并非随时可进行血酮检测。此外，现有仪器在血酮大于3 mmol/L（>31 mg/dl）的情况下精确度下降，同时每小时0.5 mmol/L（5.2 mg/dl）的血酮降幅可能超过现有仪器的变异系数。基于这一现状，英国指南针对无法床边测量血酮的情况提供了替代方案。具体而言，英国指南建议每小时上调胰岛素速率1 U/h，直至碳酸氢盐浓度升高速度达到至少每小时3 mmol/L（3 mEq/L），或使血糖降低速度达到至少每小时3 mmol/L（50 mg/dl）。但需要注意的是，持续使用生理盐水可导致高氯血症，故而碳酸氢盐浓度在6小时后可能不可靠。
联合使用基础胰岛素
英国指南建议在糖尿病酮症酸中毒急症管理期间继续使用患者原有的基础胰岛素方案或根据体重计算剂量后皮下注射基础胰岛素。对于以前没有接受过胰岛素治疗的患者，英国指南建议基础胰岛素的剂量为0.25 U/kg。实施这种方法的证据来源于一个小型随机对照研究，其比较了31例单纯接受静脉输注胰岛素的患者和30例在开始静脉输注胰岛素12小时内联合使用0.25 U/kg甘精胰岛素的患者。接受基础胰岛素治疗的患者在停用静脉胰岛素后12小时内较少出现反跳性高血糖，同时低血糖风险无明显升高。另一项随机对照的探索研究发现联合使用甘精胰岛素可以减少酸中毒纠正时间和住院时间。
皮下注射速效胰岛素
对于轻中度糖尿病酮症酸中毒的急性治疗，可以皮下给予速效胰岛素替代静脉胰岛素治疗(框图2)。此方法适用的患者包括那些意识清晰，不需要进入危重病房，pH值>7.0，碳酸氢盐≥10 mmol/L (≥10 mEq/L)的患者。在成年糖尿病酮症酸中毒患者中进行的4项前瞻性随机研究比较了皮下注射速效胰岛素（起始负荷剂量为0.3 U/kg，随后每1~2小时0.1~0.2 U/kg）与常规糖尿病酮症酸中毒治疗的疗效，结果没有发现差异。采用皮下注射胰岛素治疗方案时的静脉补液、补充电解质及监测方案都与静脉输注胰岛素时一致。影响皮下注射胰岛素效果的因素包括严重脱水导致皮下吸收不良，漏打胰岛素，以及与静脉输注胰岛素不同的药代动力学特点。
补充磷酸盐
糖尿病酮症酸中毒患者也存在总体磷酸盐缺乏，但没有前瞻性研究表明补充磷酸盐可以改善预后。胰岛素治疗可以降低血磷，但过度补充磷酸盐可导致低钙血症。英国指南中反对常规进行磷酸盐补充治疗；仅当患者出现呼吸道和骨骼肌无力症状时，才应该检查和补充磷酸盐。ADA建议，心功能障碍、贫血、肺换气不足或磷酸盐浓度低于0.32 mmol/L(1 mg/dl)的患者可能需要20~30 mmol磷酸盐。
碳酸氢钠的使用
一篇纳入3项随机对照的研究的系统综述显示，现有证据并不支持在pH值6.9或更高的成年糖尿病酮症酸中毒患者中补充碳酸氢盐。回顾性研究还发现了酮症一过性加重的证据，且接受碳酸氢盐治疗的患者需要补充更多钾。由于潜在的危害和持续获益的缺乏，英国的指南不建议任何糖尿病酮症酸中毒患者使用碳酸氢盐。另一方面，目前还没有对pH值低于6.9的患者使用碳酸氢盐进行评价前瞻性研究，且这些患者预后不良的风险非常高，ADA指南建议在pH值低于6.9时，可考虑缓慢应用100 mmol(100 mEq)碳酸氢钠，用药时间不低于两小时。
HHS的管理
治疗HHS的目标包括纠正低血容量同时降低血浆高渗透压至正常范围，治疗过程中也纠正了高血糖（框图3）。HHS患者达到代谢稳定通常需要超过24小时的治疗，故均建议住院治疗，同时住院有助于发现和治疗诱因。ADA还没有发布HHS管理的单独指导方针，针对糖尿病酮症酸中毒和HHS的建议包含在同一份指南中。英国糖尿病住院患者管理联合协会有一份关于HHS的专门文件。值得注意的是，目前几乎没有指导HHS最佳治疗方案的研究发布，故ADA和英国指南间存在部分差异。
静脉补液
静脉补液是HHS治疗的首要措施，可以使渗透压恢复正常，恢复循环容量，降低血糖。ADA和英国的HHS管理指南都建议在第一个小时内至少输注1升生理盐水，然后根据患者的血液动力学和电解质状态调整输液速率，达到体液正平衡。
ADA建议在没有心脏或肾功能不全，严重肝脏疾病，和其他容量过多的成人患者中补液速度为250~500 ml/h(在第一个小时之后)。ADA建议，如钠浓度较高，应改用0.45%的氯化钠；如果血糖降至16.7 mmol/L(300 mg/dl)，则补液中应加入5%的葡萄糖。英国指南建议每小时调整生理盐水的用量，使血糖下降速度达每小时4~6 mmol/L(70~100 mg/dl)，血浆渗透压下降速度每小时3~8 mOsmol/kg。英国指南建议只有当达到充分的体液正平衡，当血浆渗透压和血糖水平下降达到平台期时才从生理盐水切换到0.45%的氯化钠溶液。英国指南建议当血糖低于13.9 mmol/L(250 mg/dl)时，在静脉输液中加入5%~10%的葡萄糖。
补充钾和磷
尚没有研究探讨HHS患者治疗低钾血症或低磷血症的最佳方法；然而，HHS患者通常比糖尿病酮症酸中毒患者丢失了更多电解质，建议密切监测电解质变化。当血清钾低于5.2 mmol/L（5.2 mEq/L）时，ADA建议在每升输液中加入20~30 mmol（20~30 mEq）钾。相比之下，英国指南建议当血清钾低于5.5 mmol/L（5.5 mEq/L）且患者有尿液排出时，每升生理盐水加入40 mmol/L（40 mEq/L）钾。由于胰岛素治疗促进钾向细胞内转移，建议血清钾低于3 mmol/L（3 mEq/L）时不要开始胰岛素治疗，以避免加重低钾血症。英国指南建议，若度过HHS治疗的急性期后仍有持续性低磷血症，就应补充磷酸盐。
胰岛素
在HHS管理中何时起始胰岛素治疗的问题还不明确。ADA指南建议起始静脉使用常规胰岛素的方式与糖尿病酮症酸中毒患者相同，即在开始液体复苏和纠正低钾血症之后给予每小时0.14 U/kg的胰岛素，或者首先给予0.1 U/kg的胰岛素负荷量，再以每小时0.1 U/kg的速度静脉输注胰岛素。ADA建议在HHS患者血糖降至16.7 mmol/L（300 mg/dl）以下时，将胰岛素输注率降至每小时0.02~0.05 U/kg，同时在静脉输液中加入5%的葡萄糖。
另一方面，UK指南建议推迟静脉胰岛素治疗，除非患者的3-β-羟基丁酸盐浓度超过1.0 mmol/L（10.4 mg/dl）或超过1.5 mmol/L（15.6 mg/dl）。这一建议的理由是，在液体补充不足的情况下过早使用胰岛素可加重组织低灌注，增加循环障碍和血栓形成风险，而静脉补液本身即可缓解高血糖。理想血糖下降速度应小于每小时5 mmol/L（<90 mg/dl），治疗开始后第一个24小时内血糖浓度不应低于10~15 mmol/L（180~270 mg/dl）。如在补充足够液体后血糖仍无法下降，那么建议以低于糖尿病酮症酸中毒的推荐速率（0.05 U·kg-1·h-1）静脉输注胰岛素。
急性期后的管理
在糖尿病酮症酸中毒和HHS缓解后（表3），所有的患者都需要从静脉输注改为皮下注射胰岛素。这同时适用于使用SGLT2抑制剂治疗后继发的非高血糖糖尿病酮症酸中毒患者，以及那些有酮症倾向的糖尿病患者。为了防止酮症酸中毒及高血糖的反跳，在停止静脉输注胰岛素前至少两个小时应给予长效基础胰岛素（如果在过去24小时内未使用基础胰岛素），可根据情况决定是否联合使用短效或速效胰岛素。这种重叠给予胰岛素方案的原因主要是由于静脉输注胰岛素的半衰期较短（大约10分钟）。如果这种过渡是在饭前进行的，那么在应用基础胰岛素的同时应给予餐前短效或速效胰岛素，并可在一小时内停止静脉胰岛素。ADA和英国指南建议，既往接受长期皮下胰岛素治疗的患者，如果方案合适可以沿用入院前的胰岛素方案。若患者既往未使用胰岛素，可根据体重按每天0.5~0.7 U/kg的系数计算总剂量，将总剂量的50%分配至基础胰岛素，并将其余50%平均分配至早餐前、午餐前和晚餐前的餐前胰岛素剂量。
代谢指标提示糖尿病危象已缓解(表3)，但一般状况仍较差且无法口服药物的患者，需要持续使用静脉输液和胰岛素进行管理。胰岛素剂量调整可依据适用于危重症患者的调整方案。
预防糖尿病酮症酸中毒和HHS
许多复发的糖尿病酮症酸中毒和HHS是可以预防的。应确定每次糖尿病酮症酸中毒和HHS发作的原因，以便对患者进行有针对性的教育和干预，防止复发（框图4）。为了预防患者再次入院或到急诊室就诊，出院前应该根据患者个人情况进行宣教。这种教育也被称为"生存技能"教育，包括关于糖尿病酮症酸中毒的诱因、征象、即将到来的症状的介绍，以及症状出现时该做什么、何种时机向何人寻求帮助。向患者及其家属提供关于在急性疾病期间如何用药的知识，可以减少不当减少或遗漏胰岛素注射所导致的代谢失调。此外，确保患者能够获得治疗糖尿病的药物，包括支付药物费用的能力，对于防止再入院非常重要。
所有糖尿病患者应该在社区中接受关于糖尿病的初始和持续教育，以预防糖尿病相关的住院（和再入院）。这种教育最好由有经验的糖尿病教育者提供或给予指导。对于接受强化治疗的患者，应该强调速效和长效胰岛素不应该自行停用，以及何时呼叫援助，以预防糖尿病酮症酸中毒发生。所有1型糖尿病患者和许多接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者应该有在家测量血酮的方法，并且应该指导他们在疾病状态下至少每4个小时监测一次血糖和血酮。
为了尽量减少使用SGLT2抑制剂导致的非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的风险，可以教育患者在择期手术前或急性疾病期间至少停用这些药物24小时至5天。这类药物的半衰期约为13小时，但停药后药物作用可持续数天。患者应该知晓容易导致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的情况，包括脱水或摄入过量酒精。对于服用SGLT2抑制剂的患者，应告知其在疾病状态等加重代谢异常的情况下注意检查血酮。若发现血酮升高，为预防进一步进展为糖尿病酮症酸中毒，应该停止使用SGLT2抑制剂，皮下注射一次胰岛素，摄入30 g碳水化合物，饮水以补充水分，并每3~4个小时监测血酮。患者应知晓糖尿病酮症酸中毒发作的征兆，以及当出现这些症状时，无论血糖浓度如何，都需要寻求治疗。
糖尿病酮症酸中毒和HHS诊治过程中的并发症
在糖尿病急性并发症的诊治过程中可能出现数种并发症。
脑水肿
并发症中最严重的当属脑水肿。该病多见于儿童及青少年，尤其在以酮症酸中毒起病的新发1型糖尿病患者中，但也有报道超过28岁的患者发生脑水肿。
脑水肿很少发生于28岁以上的患者，但目前仍建议糖尿病酮症酸中毒或HHS患者治疗过程中最初数小时内血糖浓度不低于13.9~16.6 mmol/L（250~300 mg/dl），以避免脑水肿这一严重并发症。
早期神经损害症状如新发或持续加重的头痛、意识水平下降、反复呕吐、失禁、易激惹、异常呼吸、治疗后血清钠延迟上升、或颅神经功能障碍的表现均提示潜在的脑水肿发作。及时给予0.5~1 g/kg甘露醇并维持20分钟以上有助于避免神经系统症状进一步恶化。不建议等待CT结果再开始治疗以免延误治疗时机。
曾经有观点提出改变静脉输液速度可以降低脑水肿风险。近期一个多中心试验将1 255例糖尿病酮症酸中毒的儿童随机分配至4个治疗组，分别接受0.45%或0.9%氯化钠补液，以快或慢速补液治疗，结果显示在神经系统预后方面没有差异。
电解质紊乱
成人患者中常见的并发症包括低钾血症、高钾血症、低血糖和阴离子间隙正常的高氯性代谢性酸中毒。
低钾血症比高钾血症更常见，通常是由于过晚补充钾制剂或补充不足造成的。过度积极的补钾可导致高钾血症，特别是对于有潜在肾功能不全的患者。当血糖浓度接近13.9 mmol/L（250 mg/dl）时，过量注射胰岛素、血糖监测不及时或静脉输液中未添加葡萄糖可导致低血糖。
一项纳入重症监护室内8 550例成年糖尿病酮症酸中毒患者的回顾性研究比较了两种血糖控制目标值：一组患者的血糖在24小时内被纠正至≤ 10 mmol/L（180 mg/dl），另一组血糖值高于10 mmol/L（180 mg/dl）。结果发现后一组患者低血糖、低血钾和低渗透压较少，死亡率较低。然而约25%接受标准化治疗的患者仍出现上述并发症，说明在持续静脉输注胰岛素时需要至少每两小时监测一次电解质和血糖浓度。在英国的一项全国性调查中，大部分常见并发症是由于未能严格遵守医院的路径和国家指南所导致的。医疗机构改进现有路径，加强对工作人员的培训及严格遵守指南，加强监测都有助于减少并发症的发生。
阴离子间隙正常的高氯性代谢性酸中毒常发生于糖尿病酮症酸中毒的急性阶段，是由于急性糖尿病酮症酸中毒治疗期间给予含有大量生理盐水的静脉补液，以及碳酸氢盐再生所需的酮体阴离子经尿液丢失所导致，通常会在几天内自行缓解，通常不认为是一种严重的并发症。没有证据支持使用胶体溶液、平衡盐溶液(如Plasma-Lyte)或乳酸林格液代替0.9%氯化钠溶液治疗糖尿病酮症酸中毒。在两个机构进行的一项随机试验中，57例患有糖尿病酮症酸中毒的患者被随机分配至接受0.9%氯化钠或乳酸林格液治疗。结果发现，接受乳酸林格液治疗的小组，血糖浓度降至低于14 mmol/L(252 mg/dl)的时间延长，糖尿病酮症酸中毒缓解的时间没有差异。在另一项随机对照试验中，45例患有1型糖尿病的成年患者被随机分配至使用生理盐水或平衡电解质溶液进行治疗，12小时内每两小时测量一次血氯和碳酸氢盐浓度。接受平衡电解质溶液的患者具有较低的血氯和较高的碳酸氢盐浓度，但其临床获益仍有待确定。
心血管、呼吸系统、肌肉相关并发症
其他发生率较低但需要警惕的并发症包括心肌梗死、具有潜在充血性心衰风险的患者发生肺水肿、以及严重脱水症状患者可能发生的横纹肌溶解。糖尿病酮症酸中毒的并发症在急性期入院后可继续发生，这一现象正日益受到关注。最近的一项研究将3 572例2型糖尿病患者和7 144例对照者根据年龄、性别、基线糖尿病并发症和合并症进行匹配，结果发现患有糖尿病酮症酸中毒的患者在6个月内发生卒中的几率是对照组的1.55倍。在另一项研究中，研究者探讨了重症监护室内糖尿病酮症酸中毒患者的长期预后：10例患者中有1例在出院后一年内死亡。该报道中患者的平均年龄为38岁，提示在这一高危群体中应加强监测和干预以降低死亡风险。
糖尿病酮症酸中毒复发
因糖尿病酮症酸中毒入院的患者全因死亡率和再次因糖尿病酮症酸中毒或其他原因入院的风险都较高。那些有精神疾病史、酗酒史或滥用药物史的人再入院的风险更高，这加剧了后期的死亡风险。如前文所述的增加患者治疗依从性的措施，及在预防这一部分中的建议，对于减少患者糖尿病酮症酸中毒复发的风险是必不可少的。
对指南的总结
ADA在2009年发表的一份共识声明对有高血糖危象风险的成年患者给出了治疗相关的指导。尽管并不是作为指南发布，但其实际起到了指南的作用。许多综述和评论也对这篇广泛应用的共识的优点和缺点进行了评价，同时总结了需要进一步修订或研究的内容。最新的2019年ADA临床实践建议包括对2009年共识声明的若干更新，详细内容可参考表1和表2。由英国联合糖尿病协会住院患者管理小组编写的糖尿病酮症酸中毒和HHS指南，最新版本分别于2013和2016年更新，也和ADA的文章一样经过评价。
本文中关于糖尿病酮症酸中毒和HHS治疗的章节直接比较了ADA和英国指南关于补液、补充电解质、胰岛素治疗以及在何时转换至居家降糖方案的建议。没有研究比较过ADA和英国指南策略的优劣，作者同样认为这种类型的研究没有必要，因为静脉补液速度、补充电解质或胰岛素用量的细微差异不太可能引起明显结局差异。对于糖尿病酮症酸中毒的治疗中的一个不同之处是在急性糖尿病酮症酸中毒期间是否继续沿用入院前胰岛素方案。英国的指南建议继续使用基础胰岛素；然而，在美国是否继续使用基础胰岛素仍然有争议，因为与指南推荐的静脉胰岛素方案合用时可能增加低血糖发生率。另一个需要进一步讨论的问题是在糖尿病酮症酸中毒管理中是否参照血酮来调节静脉注射胰岛素的速率，这是英国指南所建议的，但是由于血酮测量仪的局限性和不易获得而没有在美国被广泛采用。第三个需要进一步讨论的领域是在无酮症证据的单纯HHS患者中是否使用静脉胰岛素治疗。英国的指南不推荐在HHS的初始治疗中常规使用静脉胰岛素。
任何指南的弱点都在于实践运用。有证据表明，美国和英国的许多机构并没有严格遵循糖尿病酮症酸中毒和HHS的指南。提高对指南的执行可以改善患者的预后和减少医疗支出。
在本文中还包括一篇关于使用SGLT2抑制剂类药物的非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的讨论。2016年，美国临床内分泌医师协会发表了唯一一份关于这类药物相关的非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的声明。对于此种代谢异常，将其发生风险告知患者和医务工作者对于减少不良结局相当重要。
新兴疗法
一些研究正在讨论胰岛素和静脉补液的最佳治疗策略，以及替代治疗策略和先前未探讨的失代偿型糖尿病患者的不良结局。下面列出了其中的一些试验。
Clinicaltrials.gov NCT02930044——这项研究讨论了成人糖尿病酸中毒患者在开始静脉胰岛素治疗后2个小时内启用甘精胰岛素（0.3 U/kg，最大剂量为30单位）较标准处理（在停用静脉胰岛素前2~3小时开始使用甘精胰岛素）是否能更快地缓解糖尿病酮症酸中毒。这项研究将为糖尿病酮症酸中毒早期过程中应用长效胰岛素提供依据。该研究于2019年11月完成。
Clinicaltrials.gov NCT03717896——这项随机、双盲、安慰剂对照试验的目的是确定静脉注射硫胺素（200 mg于生理盐水中，每天两次，连续两天）是否能使糖尿病酮症酸中毒患者的酸中毒加快缓解，并且观察硫胺素是否能改善细胞氧消耗、缩短住院时间或者减少医疗资源支出。这项新的试验基于研究者前期的初步研究。在该研究中高达37%的糖尿病酮症酸中毒患者表现出硫胺素缺乏，且与酸中毒的严重程度成反比。该项目预计于2023年完成。
Clinicaltrials.gov NCT02172092——本研究的目的是评估糖尿病酮症酸中毒患者在液体复苏过程中血液和尿液中钠、氯和血红蛋白浓度的变化，于2019年12月完成。
Clinicaltrials.gov NCT02864914——该研究评估服用恩格列净（一种SGLT2抑制剂）或DDP-4抑制剂的患者发生急性肝、肾损伤、泌尿道或生殖器感染，以及糖尿病酮症酸中毒的风险。该研究预计于2020年完成。
Clinicaltrials.gov NCT02443415——该研究于2017年完成，但尚未发表。该研究对于糖尿病患者中无糖尿病酮症酸中毒或有1次或3次以上酮症酸中毒的患者应用认知量表和磁共振技术评估了脑功能和记忆损伤。无糖尿病的健康人群也纳入了研究。
结论
糖尿病酮症酸中毒和HHS是严重的代谢急症，如果不及时发现和治疗可能导致不良后果。过去二十年来糖尿病酮症酸中毒入院率的增长令人担忧，胰岛素遗漏注射和感染仍然是主要的诱因。SGLT2抑制剂的使用提高了人们对非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的关注，这种情况可能发生在使用这些药物以及其他临床情况下。应教育患者在出现恶心、呕吐和/或疲劳等症状时检查尿液或血酮，即使血糖浓度低于11.1 mmol/L（200 mg/dl），这些症状也可能是糖尿病酮症酸中毒的早期信号。
尽管关于糖尿病酮症酸中毒和HHS已出版了很好的管理指南，但相关人员在实际中并不总是严格按照指南操作，这可能导致反弹性高血糖、低血糖、电解质异常和糖尿病酮症酸中毒复发。此外，治疗中的常见问题包括过早终止静脉胰岛素治疗及停止静脉胰岛素前皮下胰岛注射次数或剂量不足。